临床实验

Alair系统的动物研究

Alair系统临床前原理验证是在4项动物研究中确立。这4项研究包括在治疗后2年对狗进行随访的假手术对照随机研究。共计35只狗接受了Alair系统治疗,并且接受最长达3年的长期随访。

下表提供这些临床前动物研究的概述。研究是以最近到最早期的顺序列出。

研究最长随访期研究的描述
QT-00334 30只狗2年随机化盲法假对照研究,带有2年随访期。 将65℃时接受Alair治疗的15只狗与15只假对照狗进行比较,评估Alair系统的长期安全性。
QT-00090 6只狗2.5年在65℃时,评估Alair系统在6只狗中的安全性(辅助性研究)
QT-00075 12只狗3年剂量范围研究,评估55℃、65℃、75℃时,Alair系统在12只狗中的安全性和有效性。 (与QT-00045相同的试验条件)
QT-00045 2只狗1年剂量范围研究,评估55℃、65℃、75℃时,Alair系统在2只狗中的安全性和有效性。 (与QT-00075相同的试验条件)

总体而言,这些研究的结果提供确立治疗参数所需数据,证实该手术耐受良好,气道平滑肌的减少可保持至3年。

治疗参数

作为这些临床前研究的结果,所确立的治疗参数为:

  • 治疗温度 = 65ºC
  • 治疗持续时间 = 10秒
  • 最大功率 = 18瓦特

作用机制

通过组织学分析,在临床前犬研究中可直接观察Alair系统减小存在于气道壁中的平滑肌(ASM)质量的能力。

审视已改变气道平滑肌的数量(缺失、变性或被肥大、梭型纤维细胞替代)和气道对局部施用支气管收缩药(氯化乙酰甲胆碱)起反应抵抗收缩的能力之间的关系。气道平滑肌的改变程度和相应气道接触氯化乙酰甲胆碱刺激时抵抗收缩的能力之间存在具有统计学意义的负相关(R2 = -0.54, p < 0.001)。也就是说,气道平滑肌减少,气道收缩降低。

效果的长期持续性

在Alair治疗后12周时,通过组织学方式证实Alair系统治疗之后气道平滑肌减少,根据Alair治疗后犬的肺脏组织的组织学分析,经证实可持续至3年。图4-2提供一只犬经Alair治疗和未经治疗的气道的代表性部分,证实接受治疗后3年时气道平滑肌的持续性减少。

参考资料

QT-00334 – Alair系统的两年盲法假对照动物研究(最终报告,2007年7月28日)

QT-00090 – 射频能量输送到气道中的慢性犬研究(最终报告,2003年2月7日)*

QT-00075 – 射频能量输送到气道中的慢性犬研究(最终报告,2003年2月7日)*

QT-00045 – 温控气道治疗的慢性犬研究(最终报告,2003年2月7日)*

*按照各方案中记录的QT文件,将美国食品药品管理局IDE提交G030009内包含的报告用作QT-00045、QT-00075和QT-00090的最终报告。

出版物

Danek CJ, Lombard CM等. 通过在狗中应用射频能量降低气道对乙酰甲胆碱的高反应性。《应用生理学杂志》2004;97:1946-1953。

Alair系统的临床研究

介绍

Alair系统的最早人体经验涉及非哮喘患者。在怀疑或证实患有肺癌计划进行肺切除术的非哮喘患者的气道中,证实了Alair系统的耐受性和安全性(8例非哮喘患者的叶切除术研究)。这项于2000年实施的研究证实Alair治疗能够在人体中执行。可获得已切除的肺脏组织,实现在Alair系统治疗之后,对人体肺脏组织进行组织学评估。

这些研究一致证实了长期安全性,其中可行性研究的稳定安全性长达5年;哮喘干预研究试验为4年;重度哮喘研究试验为3年,哮喘干预研究2试验为5年。此外,这些研究中的每一项都证实了治疗受益。

至今,波士顿科学公司已对哮喘患者执行了4项临床研究。我们对哮喘患者的累积性临床经验包括接受总计800多次Alair支气管镜治疗手术的276例患者。

各项研究的数据均已在同行评审杂志中发表:

  • Cox G,Miller J等。述评:气道平滑肌射频消融用于持续性治疗哮喘:依据和初步调查。《欧洲呼吸学杂志》2004;24:659-663。
  • Miller JD,Cox G等。支气管热成形术在人体气道中的一项前瞻性可行性研究。《胸科》2005;127(6) 1999-2006。
  • Cox G,JD Miller等。支气管热成形术用于哮喘。《美国呼吸与重症医学杂志》2006;173(9):965-969。
  • Wilson SR,G Cox等。支气管热成形术后整体评定:患者的观点。《结果研究杂志》2006;10:37-46。
  • Mayse ML,M Laviolette等。支气管热成形术的临床精粹。《支气管病学杂志》2007;14:115–123。
  • Cox G,NC Thomson等。支气管热成形术后一年期间的哮喘控制。《新英格兰医学杂志》2007;356:1327-1337。
  • Pavord ID,Cox G等。支气管热成形术在症状性重度哮喘中的安全性和有效性。《美国呼吸与重症医学杂志》2007;176:1185–1191。
  • Wechsler M。支气管热成形术用于哮喘:一种新疗法的述评。《过敏与哮喘学术会议论文集》2008;29:1- 6。
  • Cox G。包括支气管热成形术在内的哮喘新介入疗法。《肺医学新见》2008;14:77-81。
  • Martin N,Pavord ID。支气管热成形术用于治疗哮喘。《最新过敏症与哮喘报告》2009,9:88-95。
  • Castro M,Rubin AS,Laviolette M,Fiterman J,De Andrade Lima M,Shah PL,Fiss E,Olivenstein R,Thomson NC,Niven RM,Pavord ID,Simoff M等。支气管热成形术在治疗重度哮喘中的有效性和安全性。一项多中心、随机化、双盲、假对照临床试验。《美国呼吸与重症医学杂志》2010;181:116-124。

下图重点介绍在过去8年的4项研究中接受治疗的276例哮喘患者:

Alair系统用于哮喘病人的临床研究

至今,波士顿科学公司已进行了5项独立的Alair系统临床试验;一项试验研究非哮喘患者接受已计划的肺叶切除术,以确立初始安全性和可行性;4项试验研究哮喘患者(表5-2)。4项哮喘患者研究中,一项为单组可行性研究,两项为对比标准护理对照组的随机化对照试验(吸入性皮质类固醇和长效β2-激动剂),一项为对比假对照组的双盲随机化对照试验。

哮喘患者的这些研究(哮喘干预研究试验和重度哮喘研究试验)中,有两项通过延伸性方案扩展,以便对同意接受附加随访的研究对象进行较长期随访(表7-2)。这些扩展性研究目前处于持续进行中,关键IDE研究对Alair对象的随访也是如此(AIR2试验)。

下表概述了Alair系统的所有临床研究:

标题
(方案编号)
开始日期研究说明站点数量患者数量已完成的随访
叶切除术1 (1199-04) 2000年1月非哮喘患者的安全性研究表明人体的耐受性,并进行组织学评估1
(OUSa
83周
关键的发现结果确认射频能量可安全应用于接受叶切除术患者的肺脏气道
• 人体气道中短期观察到的组织学影响与动物中观察到的影响一致

标题
(方案编号)
开始日期研究说明站点数量患者数量已完成的随访
可行性研究2 (0500-05,1100-08)2000年11月轻度到重度哮喘患者的安全性研究2
(OUS)
165年
关键的发现结果主要研究终点:安全性
呼吸道不良事件短期增加
长期稳定安全性(5年随访)
• 治疗阶段期间呼吸道不良事件暂时增加(第1次治疗直至最后一次治疗之后6周)
• PEF、无症状天数、症状评分的改善支持进一步的研究
• FEV1无恶化
• 长达5年的计算机断层扫描未出现有临床意义的观察结果

标题
(方案编号)
开始日期研究说明站点数量患者数量已完成的随访
AIRb试验3 (0602-20)2002年11月随机对照(相对于标准护理)试验评估在中度到重度哮喘患者中的有效性和安全性11
(OUS)
56例Alair
56例对照
1年
关键的发现结果主要终点:恶化
每年,Alair组的恶化比对照组少大约10例
• 治疗阶段期间呼吸道不良事件暂时增加
• 哮喘控制衡量指标的总体改善(恶化,AQLQ,ACQ,无症状天数,症状评分,PEF,急救药使用)
• FEV1无恶化
• 长期稳定的安全性(1年随访)

标题
(方案编号)
开始日期研究说明站点数量患者数量已完成的随访
AIR 扩展性研究 (05-01)2005年3月对完成AIR试验的同意患者进行长期随访11
(OUS)
45例Alair
24例对照
Alair组:4年;对照组:3年
关键的发现结果长期稳定安全性(4年随访)
• FEV1无恶化;
• LABA的长期减少

标题
(方案编号)
开始日期研究说明站点数量患者数量已完成的随访
RISAc试验4 (0903-27)2004年4月随机对照(相对于标准护理)试验评估顽固性重度哮喘患者的安全性和用药减少或哮喘症状减少8
(OUS)
15例Alair
17例对照
1年
关键的发现结果主要终点:安全性
稳定安全性(1年随访)
• 治疗阶段期间呼吸道不良事件暂时增加
• 明显表明在这个小样本研究组中,口服皮质类固醇使用减少
• 哮喘控制衡量指标改善(AQLQ,ACQ,FEV1,急救药使用)
• 虽然戒除类固醇,但FEV1无恶化

标题
(方案编号)
开始日期研究说明站点数量患者数量已完成的随访
RISA 扩展性研究 (06-01) 2007年1月对完成RISA试验的同意患者进行长期随访7
(OUS)
14例Alair3年,仅适用于Alair组
关键的发现结果长达3年的长期稳定安全性
• FEV1无恶化
• 类固醇稳定减少达3年

标题
(方案编号)
开始日期研究说明站点数量患者数量已完成的随访
AIR2试验 关键临床试验5 (04-02) 2005年10月随机化、双盲、假对照、关键IDE试验设计用于评估在重度哮喘患者中的有效性和安全性30
(美国境内和境外)
196例Alair
101例假对照
5年
关键的发现结果主要终点:AQLQ
AQLQ改善优于假对照组
• 治疗阶段期间呼吸道不良事件暂时增加
• 与假对照组相比,重度恶化减少
• 与假对照组相比,哮喘症状引起急诊室就诊减少
• 与假对照组相比,哮喘症状引起缺勤天数/缺课天数/其它日常活动损失天数减少
• 与假对照组相比,呼吸和哮喘(多种症状)的不良事件减少
• FEV1无恶化;
• 可接受的长期安全性(5年随访)

a美国境外。

bAIR:哮喘干预研究

cRISA:重度哮喘研究

AQLQ:哮喘生活质量问卷调查

ACQ:哮喘控制问卷调查

FEV1:1秒内的用力呼气量

PEF:呼气流速峰值

  1. Miller JD,Cox G,Vincic L,Lombard CM,Loomas BE,Danek CJ。支气管热成形术在人体气道中的一项前瞻性可行性研究。《胸科》2005;127(6) 1999-2006。
  2. Cox G,Miller JD,McWilliams A,Fitzgerald JM,Lam S。支气管热成形术用于哮喘。《美国呼吸与重症医学杂志》2006;173(9):965-9。
  3. Cox G,Thomson NC,Rubin AS,Niven RM,Corris PA,Siersted HC,Olivenstein R,Pavord ID,McCormack D,Chaudhuri R,Miller JD,Laviolette M;AIR试验研究小组。支气管热成形术后一年期间的哮喘控制。《新英格兰医学杂志》2007;356(13):1327-37。
  4. Pavord ID,Cox G,Thomson NC,Rubin AS,Corris PA,Niven RM,Chung KF,Laviolette M;RISA试验研究小组。支气管热成形术在症状性重度哮喘中的安全性和有效性。《美国呼吸与重症医学杂志》2007;176(12):1185–91。
  5. Castro M,Rubin AS,Laviolette M,Fiterman J,De Andrade Lima M,Shah PL,Fiss E,Olivenstein R,Thomson NC,Niven RM,Pavord ID,Simoff M等。支气管热成形术在治疗重度哮喘中的有效性和安全性。一项多中心、随机化、双盲、假对照临床试验。《美国呼吸与重症医学杂志》2010;181:116-124。